Entender cómo las células cancerosas logran sobrevivir en las primeras fases de la colonización de otros órganos es esencial para investigar la progresión de las metástasis. Un estudio ha revelado cómo estas células sobreviven al llegar al cerebro, lo que favorece el avance de la metástasis.
Las células que provienen de un tumor primario y alcanzan el cerebro pueden resistir condiciones desfavorables al disminuir temporalmente su proliferación a través de un mecanismo que depende de la proteína reguladora MXD4. Esto les permite adaptarse a su nuevo entorno y luego reanudar su crecimiento para formar metástasis.
Las células cancerosas que llegan al cerebro pueden entrar en un estado de pausa proliferativa temporal, donde MXD4 limita la actividad de MYC, lo que favorece su supervivencia ante el estrés.
Las células cancerosas que provienen de tumores primarios, como los de pulmón, mama, colorrectal, riñón, melanoma y otros tipos, pueden migrar hacia el cerebro, donde se enfrentan a un ambiente hostil. Un porcentaje de ellas muere en las primeras etapas tras su llegada al cerebro debido al estrés relacionado con este proceso.
Sin embargo, algunas logran sobrevivir y establecer metástasis en el cerebro. Aunque se pensaba que esto se debía a un estado de ‘dormancia’, el estudio ha identificado que en realidad pasan por una ‘pausa proliferativa transitoria’.
El estudio, liderado por el investigador Pedro García-Gómez y publicado en la revista Cancer Cell bajo el título ‘Una pausa proliferativa transitoria dependiente de MXD4 permite la supervivencia de las micrometástasis cerebrales’, ha revelado que esta fase depende de la acción de MXD4.
Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), participó en el estudio junto con otros investigadores. Los científicos explican que una parte significativa de las células cancerosas sucumbe debido al intenso estrés del entorno cerebral, mientras que las que logran sobrevivir se adaptan y posteriormente pueden formar metástasis cerebrales.
Durante el proceso de colonización, las células que logran sobrevivir permanecen estrechamente vinculadas a los vasos sanguíneos preexistentes del cerebro, un fenómeno conocido como co-opción vascular. En esta fase se produce la pausa proliferativa transitoria.
En el transcurso de este proceso, las células cancerosas disminuyen temporalmente su proliferación gracias a MXD4, lo que les ayuda a sobrellevar el estrés. El estudio indica que MXD4 actúa como un antagonista de MYC, limitando su actividad durante las etapas iniciales de la colonización cerebral.
El estudio resalta que esta ‘pausa proliferativa transitoria’ actúa como una respuesta adaptativa ante diversas fuentes de estrés que se encuentran durante la migración a través de la barrera hematoencefálica y la interacción inicial con el microambiente cerebral.
“Demostramos que las células metastásicas que llevan a cabo la co-opción vascular sufren una reducción temporal en su actividad proliferativa, acompañada de un enriquecimiento en programas relacionados con la capacidad de autorrenovación y el estrés, lo que define un estado adaptativo específico durante la colonización del órgano”, señala el estudio.
Esta restricción temporal de la proliferación, explican los científicos, parece facilitar ‘la entrada en un estado plástico que amortigua el estrés y promueve la supervivencia en un momento crítico de la colonización del órgano, antes de la reactivación del crecimiento’.
El estudio indica que, a diferencia de la dormancia clásica, que se caracteriza por la permanencia prolongada de células cancerosas aisladas con mínima actividad proliferativa, durante la pausa proliferativa transitoria las micrometástasis mantienen una proliferación detectable de aproximadamente 20%, lo que indica que no están completamente inactivas.
Esta fase abre una posible ‘ventana terapéutica’ al permitir la intervención durante la etapa de micrometástasis o colonización del órgano, ofreciendo una ‘oportunidad para prevenir la aparición de metástasis clínicamente detectables al atacar las células diseminadas antes de que se forme un tumor evidente’.
Los hallazgos destacan la dependencia de MXD4 en esta fase como una posible vulnerabilidad. La pérdida experimental de MXD4 impide que las células limiten adecuadamente la actividad de MYC durante la colonización temprana, comprometiendo así la supervivencia de las micrometástasis y evitando su progresión hacia macrometástasis.
Los investigadores buscan aprovechar estas vulnerabilidades en esta fase para eliminar ‘las semillas del tumor antes de que vuelvan a germinar’. Según el estudio, el silenciamiento de MXD4 en modelos experimentales redujo la viabilidad de las células metastásicas y detuvo su avance hacia macrometástasis.
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